Möglichst alt werden oder die Zahl der Nachkommen maximieren? Dies ist das evolutive Dilemma, in dem alle Lebewesen stecken. | Foto: Ed Kashi für 1in6by2030

1 — Von der Evolution im Stich gelassen

Eine Frage trieb die Menschheit seit jeher um: wieso wir überhaupt alt werden und sterben, wo die Evolution – wenn wir sie denn personifizieren wollen – doch für fast alles hervorragende Lösungen gefunden hat. Mittlerweile gibt es eine schlüssige Erklärung: Sobald wir aus dem reproduktionsfähigen Alter heraus sind, ist es der Evolution sozusagen egal, ob wir weiterleben.

Lange gab es die Vorstellung, dass der Tod in unser ­Erbgut einprogrammiert ist, so wie die Entwicklung vom befruchteten Ei zum ausgewachsenen Lebewesen. Diese Theorie ist mittlerweile entkräftet. Der Tod ist nicht Teil eines Programms, sondern die Folge von Vernachlässigung. Denn aus evolutionstheoretischer Sicht ist es in erster ­Linie wichtig, dass unsere Gene via Keimzellen an die nächste Generation weitergegeben werden. Was danach mit unseren Körperzellen geschieht, spielt kaum eine Rolle.

Genvarianten, die in jungen Jahren einen schädlichen Effekt haben, werden deshalb durch die natürliche Selektion eliminiert. «Nach dem fortpflanzungsfähigen Alter nimmt die Selektion jedoch immer mehr ab», sagt der Evolutionsbiologe Thomas Flatt von der Universität Freiburg. Er untersucht solche Vorgänge in der Fruchtfliege.

Ohne Selektionsdruck sammeln sich in einer Population deswegen immer mehr genetische Altlasten an. Und zwar in Form von Mutationen, die in jungem Alter keinen Nachteil haben und erst später eine schädliche Wirkung entfalten. Ein Beispiel dafür ist der Gendefekt, der für die neurodegenerative Huntington-Krankheit verantwortlich ist. Die ersten Symptome treten meist zwischen dreissig und fünfzig Jahren auf. «In der Steinzeit, als die Menschen sowieso nicht so alt wurden, kam das also überhaupt nicht zum Tragen», so Flatt.

Die Geschichte geht noch weiter: Es gibt auch Genveränderungen, die im Alter schädlich sind, aber in jungen Jahren sogar nützlich. «Das könnten Mutationen sein, die bei der Entwicklung und der Fortpflanzung helfen», erklärt Flatt. Zum Beispiel gibt es bestimmte Varianten des Gens BRCA1/2, die einen positiven Effekt auf die Fruchtbarkeit haben. Im Alter erhöhen sie jedoch das Risiko für Brustkrebs. Hier gibt es also einen biologischen Zielkonflikt, einen sogenannten Trade-off, zwischen Fortpflanzung und Langlebigkeit.

Experimente in Fruchtfliegen belegen diesen Trade-off inzwischen: Forschende vermehrten über mehrere Generationen jeweils die langlebigsten Fliegen. Der Preis der höheren Lebensspanne war, dass die Methusalem-Fliegen weniger Nachkommen erzeugten. Ein weiterer Hinweis auf so einen Trade-off ist, dass ganz wenig essen, die sogenannte Kalorienrestriktion, unter anderem be Fruchtfliegen und Mäusen das Leben verlängert. «Dies hat wohl mit dem Energiehaushalt zu tun», sagt Flatt. Möglicherweise produzieren Organismen weniger Nachkommen, wenn sie nicht genug Energie zur Verfügung haben – und sind dadurch im Alter gesünder. Aufs Kinderkriegen sollte deswegen aber keiner verzichten: «Die Trade-offs sind wahrscheinlich multidimensional und sehr viel komplexer, als wir denken», so Flatt.

2 — Zerfall an allen Ecken und Enden

Der Zerfall liegt also in den Mechanismen der Evolution begründet. Weniger klar ist immer noch, wie das genau passiert. Um etwas Ordnung in die Komplexität zu bringen, haben Forschende typische Kennzeichen des Alterns definiert – also Phänomene, die im Verlauf des Lebens gehäuft in den Zellen und im Körper auftreten, das Altern beschleunigen und deren Hemmung den Prozess verlangsamt oder sogar rückgängig macht.

Mittlerweile ist die Zahl dieser Kennzeichen auf zwölf angestiegen. Dazu gehören unter anderem der Funktionsverlust von Stammzellen, die Instabilität des Erbguts, die Fehlfunktion von Mitochondrien, die mangelnde Detektion von Nährstoffen und chronische Entzündungen.

Die Muskelforscherin Regula Furrer vom Biozentrum Basel erklärt, wie etwa die Muskeln durch das Zusammenspiel dieser Kennzeichen immer schwächer werden: «Es fehlen Stammzellen zum Neuaufbau von Muskelgewebe, die Mitochondrien produzieren weniger Energie, Stoffwechseländerungen führen zur Verfettung des Muskels.» Auf ähnliche Weise degeneriert auch das Hirn, werden die Knochen brüchig, die Haut immer dünner. Der Zuckerstoffwechsel gerät aus dem Gleichgewicht, das Herz pumpt nicht mehr richtig, und das Immunsystem dreht durch. All diese Defekte kumulieren sich, bis schliesslich das System zusammenbricht − und wir sterben.

Schon früh gab es Hinweise darauf, dass die Integrität unseres Erbguts den Alterungsprozess beeinflusst. Denn der Zustand der DNA verschlechtert sich im Laufe des ­Lebens ständig. Zum einen schwächeln die Reparatur­mechanismen, sodass Schäden − etwa durch UV-Strahlung verursacht − nicht mehr geflickt und fehlerhafte Zellen nicht mehr eliminiert werden.

Zudem verkürzen sich bei jeder Zellteilung die Endstücke der Chromosomen, Telomere genannt, um ein kleines Stück. Dies führt dazu, dass sich die Zellen irgendwann nicht mehr teilen können. Darunter leiden beispielsweise Stammzellen, die für die Erneuerung von Gewebe sorgen. Ausserdem bekommt die DNA aufgrund von Umwelteinflüssen immer mehr chemische Anhängsel verpasst oder verliert diese. Solche epigenetischen Modifikationen bewirken, dass bestimmte Gene mehr oder weniger abgelesen werden.

Neben den durch DNA vermittelten Schäden spielt auch die Regulierung des Stoffwechsels eine entscheidende Rolle. Dies ist bereits seit den 1930er-Jahren bekannt, als eine Entdeckung für eine kleine Sensation sorgte: Die strikte Einschränkung der Kalorienzufuhr verlängerte die Lebensspanne von Mäusen um bis zu fünfzig Prozent. Dies war ein erster Hinweis darauf, dass der Metabolismus von Nährstoff eng mit der Lebensdauer verknüpft ist. Und dass ein geringerer Energieumsatz viele Alterungsprozesse verlangsamt. Wie das genau funktioniert, ist allerdings bis heute nicht vollständig geklärt.

Ein Puzzlestück dafür entdeckte ein Team um den Krebsforscher Michael Hall vor mehr als dreissig Jahren am Biozentrum der Universität Basel: das bis dahin unbekannte Enzym TOR, welches durch das Immunsystem supprimierende Rapamycin gehemmt wird. Es stellte sich heraus, dass das Ausschalten von TOR dafür sorgt, dass Hefe, Fadenwürmer, Fruchtfliegen und Mäuse um einiges länger leben. «Nach dieser Entdeckung ist das Feld Altersforschung förmlich explodiert», erinnert sich Hall.

Inzwischen ist bekannt, dass das Enzym eine zentrale Rolle bei der Steuerung des Stoffwechsels spielt. Dort laufen die Fäden dafür zusammen, die entscheiden, ob Zellen die Präsenz von Nährstoffen, Sauerstoff, Insulin, Wachstumsfaktoren und vielem mehr erkennen können. Die Hemmung von TOR täuscht unter anderem einen Mangel an Nährstoffen vor, sodass der Stoffwechsel heruntergefahren wird. «Es ist bis jetzt die beste Erklärung dafür, warum auch Kalorienrestriktion lebensverlängernd wirkt», so Hall.

Ebenfalls damit verknüpft ist der Stress von Zellen, der durch zu viele besonders reaktive Substanzen ausgelöst wird. Diese sogenannten freien Radikale brechen die chemischen Bindungen von anderen Substanzen auf und können so erhebliche Schäden verursachen.

Freie Radikale bilden sich ständig während der Energiegewinnung in den Mitochondrien. «Der Körper hat aber sehr gute Abwehrmechanismen dafür, zum Beispiel Enzyme, die freie Radikale in harmlose Substanzen umwandeln», sagt Michael Ristow. Der ehemalige ETH-Forscher leitet das auf Altersforschung fokussierte Institut für Experimentelle Endokrinologie und Diabetologie an der Charité Berlin. Bei erhöhtem Energieumsatz oder in gealterten Mitochondrien entstehen immer mehr dieser freien Radikale, sodass die Abwehrmechanismen schliesslich überfordert sind. Deshalb akkumulieren sich Schäden in den Zellen, bis sie absterben – so zumindest die Theorie.

Absterben ist dabei die gute Option. Die schlechtere ist die Seneszenz, die in den letzten Jahren vermehrt in den Fokus der Altersforschung rückte. Dabei hören die Zellen auf, sich zu teilen, und fallen in eine Art Ruhezustand. Auslöser dafür sind die schon erwähnte Fehlfunktion von Mitochondrien oder Schäden an der DNA. Als Resultat sind die Zellen aber nicht völlig inaktiv, sondern scheiden einen toxischen Mix aus Signalstoffen aus, der beispielsweise das Immunsystem dauerhaft alarmiert und für chronische Entzündungen wie Arthritis sorgt.

Trotz der boomenden Altersforschung ist die Wissenschaft von einem lückenlosen Verständnis des Alterungsprozesses noch weit entfernt. Fest steht, dass kein einzelner Mechanismus, kein einzelnes Gen dafür verantwortlich ist. Stattdessen sind unzählige Stoffwechselwege daran beteiligt und auf vielfältige Weise miteinander verwoben. «Jeder Forscher neigt natürlich dazu, sein eigenes Feld in den Vordergrund zu stellen», so Ristow. «Ich glaube jedoch, dass alle Prozesse ihre jeweilige Relevanz haben und sich gegenseitig ergänzen.»

3 — Unbelegte Heilsversprechen

Mit zunehmender Erkenntnis über die Mechanismen des Alterns steigt die Hoffnung, dass wir bald den Tod verzögern oder ihm sogar ganz von der Schippe springen können. Schon jetzt versprechen dies etliche Wirkstoffe. Der Haken dabei: Praktisch alle Ergebnisse beruhen auf Untersuchungen in Hefepilzen, Fadenwürmern, Fruchtfliegen oder Nagetieren.

Tatsächlich gibt es bislang keine einzige Substanz, die das Leben von Menschen nachweislich verlängert. Denn seriöse Studien dazu gibt es so gut wie keine. «Eine kontrollierte Studie würde bis zu hundert Millionen Franken kosten und mindestens zehn Jahre dauern», erklärt Michael Ristow. Wenn es um neue oder weitgehend unerprobte Substanzen gehe, sei es zudem ethisch äusserst fragwürdig, diese für eine Studie gesunden Menschen zu verabreichen.

Trotzdem gelten zahlreiche Mittelchen fälschlicherweise als lebensverlängernd: zum Beispiel Antioxidantien, zu denen die Vitamine A und E gehören. Sie fangen in den Zellen freie Radikale ab und sollen so den Alterungsprozess bremsen. Viele nehmen darum zusätzlich zur Nahrung solche Supplemente ein. Doch davon rät Ristow ab. «Es gibt zum Teil überhaupt kein Bewusstsein dafür, dass Antioxidantien auch unerwünschte Wirkungen haben.» Es sei nachgewiesen, dass freie Radikale wichtige Funktionen ausüben – beispielsweise stärken sie die natürliche Abwehrfunktion gegen einen Überschuss an freien Radikalen. Zu viel Antioxidantien seien sogar schädlich. So fördere die Einnahme einer Vitamin-A-Vorstufe bei Rauchenden das Auftreten von Lungenkrebs, wie eine Studie ergab.

Als weiteres Wundermittel gilt die Kalorienrestriktion. Die Tierstudien dazu müsse man sich aber genau anschauen, warnt Regula Furrer. Sie hat sich für ihre Muskelforschung damit befasst. «Je komplexer der Organismus, desto geringer der Effekt.» Unklar ist auch, welche Auswirkungen eine Kalorienrestriktion unter natürlichen Lebensumständen hat im Vergleich zu den kontrollierten, fast pathogenfreien Laborbedingungen. Eine kalorienkontrollierte ausgewogene Ernährung sei zu bevorzugen.

Auch Wirkstoffe, die eine Kalorienrestriktion imitieren, sind mit Skepsis zu betrachten. Dazu gehören beispielsweise die Sirtuine und das in Rotwein enthaltene Resve­ratrol. Die Beweise für deren Wirkung – wiederum nur aus Tierstudien − sind mittlerweile stark umstritten. Viele Lifestyle-Gurus nehmen stattdessen Mikrodosen des Immunsuppressivums Rapamycin, das den Metabolismus-Schlüsselfaktor TOR hemmt. Einen stichfesten Beweis für eine Lebensverlängerung beim Menschen gibt es allerdings nicht. Entdecker Michael Hall schliesst einen positiven Effekt nicht aus. «Als zugelassenes Medikament verursacht es zumindest keinen grossen Schaden.» Er selbst verzichtet auf die Einnahme von Rapamycin – erst will er Beweise dafür sehen, dass es im Menschen wirkt.

Der neueste Hype sind Senolytika − also Substanzen, die gezielt die giftabsondernden seneszenten Zellen vernichten, die sich nicht mehr teilen. In Mäusen wurden hierfür zahlreiche Kandidaten für einen Wirkstoff gefunden, darunter das in Pflanzen enthaltene Quercetin. Aber auch hier ist Vorsicht geboten: Denn seneszente Zellen werden zum Beispiel auch für die Wundheilung benötigt.

Die Wunderpille ist also noch nicht in Sicht. Doch für die seriöse Altersforschung hat die reine Lebensverlängerung sowieso keine Priorität. «Wir zielen auf die Verlängerung der gesunden Lebenserwartung ab, also einen Zustand guter körperlicher und kognitiver Funktionsfähigkeit mit hoher Lebensqualität», sagt Heike Bischoff-Ferrari, Leiterin der europäischen Do-Health-Studie und Direktorin des neu gegründeten Schweizer Campus für gesunde Langlebigkeit an der Universität Basel und der Universitären Altersmedi­zin Felix Platter in Basel.

Wie das geht, wissen wir eigentlich schon aus grossen Kohortenstudien, die eine Reduktion vieler chronischer Erkrankungen sehr konsistent mit einem gesunden Lebensstil verbinden. Dazu gehören Faktoren wie genügend Bewegung, gesunde Ernährung, genug Schlaf, soziale Interaktionen und ausreichende Versorgung mit Vitamin D. «Motivierend ist, dass wir in der Do-Health-Studie erstmals zeigen konnten, dass man das biologische Alter nicht nur bei Mäusen, sondern auch bei Menschen verjüngen kann, und das mit einfachen Lebensstil-Massnahmen.»